SHOULD COMPLETE B-CELL DEPLETION BE SUSTAINED IN RITUXIMAB LONG-TERM TREATED PATIENTS FOR RHEUMATOID ARTHRITIS?

BackgroundComplete peripheral B cell depletion has been considered as a relevant indicator of short-term response to rituximab (RTX) in rheumatoid arthritis (RA) [1,2]. However, no information is available to validate this observation in RA patients long-term treated with RTX.ObjectivesTo determine whether sustained complete B cell (BC) depletion is associated with a better clinical response in RA patients long-term treated with RTX.MethodsRetrospective routine care study conducted in the Rheumatology department of Cochin hospital. We included consecutive patients fulfilling the ACR/EULAR 2010 classification criteria for RA hospitalized in 2021 for a new RTX infusion. All recruited patients had received at least 3 prior RTX infusions and had disease activity assessment (DAS28 and DAS28-CRP) and CD19 counts (Aquios, Beckman Coulter) available during each of the 4 last infusion visits. The primary endpoint was the course of DAS28 and DAS28-CRP, calculated the day of the last 4 infusion visits according to sustained complete (mean CD19 counts <18/µL) or incomplete (mean CD19 counts ≥18/µL) BC depletion. Secondary endpoints were the frequency of end-of-dose effect and patient self-reported RA flares at each infusion visit, as well as the course of pain/fatigue VAS, CRP and gammaglobulin levels according to complete or incomplete B cell depletion.ResultsWe included 126 patients (105 women, 83%) with a mean age of 64±12 years and a mean disease duration of 22± 5 years. Only 43 patients (34%) had maintained complete BC depletion during the last 4 infusions (mean CD19 counts 13±4/µL) (Figure 1A-B). Patients with incomplete BC depletion (n=83, mean CD19 counts: 77±73/µL, p<0.001) did not differ from those who maintained complete BC depletion in terms of age, gender, disease duration, structural damages and concomitant treatment.Patients with incomplete BC depletion had a higher frequency of rheumatoid factor (92% vs. 77%, p=0.018) and ACPA (84% vs. 72%, p=0.11);these patients had received RTX for a longer period (99±57 months vs. 69±47 months, p=0.003), with significantly higher number of infusions (14±7 vs. 12±6 infusions, p=0.037) and increased cumulative dose (10±6 g vs. 8±5 g, p=0.10) compared to patients with sustained complete BC depletion. On the other hand, their interval between 2 infusions was significantly longer (8±3 months vs. 6±1 months, p<0.001).The course of DAS28 and DAS28-CRP during the last 4 infusions was not different between the 2 groups (Figures 1C-D). The mean DAS28 and DAS28-CRP calculated at the time of last 4 infusion visits did not differ between patients with incomplete or sustained complete BC depletion (DAS28: 2.71±1.06 vs. 3.01±1.10, p=0.33 and DAS28-CRP: 2.53±0.88 vs. 2.88±0.84, p=0.095). The frequency of an end-of-dose effect and self-reported flares was similar between the 2 groups, as well as the evaluation of pain VAS, asthenia VAS, CRP and gammaglobulin levels (Figures 1E-H).ConclusionMaintaining complete BC depletion is not a therapeutic target to achieve in RA patients in long-term maintenance therapy with RTX. These results show that it is possible to space out RTX infusions to 8 months without loss of clinical benefit, which remains identical to that of patients treated every 6 months with sustained BC depletion. This result may have clinical implications during the COVID-19 pandemic since the antibody response to SARS-CoV-2 vaccination is preferentially obtained in patients with detectable B cells [3].References[1]Vital EM et al. Arthritis Rheum 2011;63:603–8.[2]Dass S et al. Arthritis Rheum 2008;58(10):2993–2999.[3]Avouac et al, Rheumatology 2022Figure 1.Course of mean (±SD) CD19, DAS28, DAS28-CRP, pain and fatigue VAS, CRP and gammaglobulins at the last 4 RTX infusion visits according to sustained complete or incomplete B cell depletion (CBCD and IBCD respectively).[Figure omitted. See PDF]Acknowledgements:NIL.Disclosure of InterestsNone Declared.

EVALUATION of PATIENTS with RHEUMATOID ARTHRITIS in TELECONSULTATION during the FIRST WAVE of the COVID-19 PANDEMIC

Background: The sudden emergence of SARS-CoV-2 onto the world stage has accelerated a major change in the management of patients with chronic rheumatic diseases and has catalyzed the rapid emergence of telemedicine. Objectives: Our aim was to describe which parameters were used by rheumatol-ogists to monitor patients with rheumatoid arthritis (RA) in teleconsultation during the frst wave of the pandemic and identify the most relevant for decision making. Methods: Retrospective monocentric routine care cross-sectional study including RA patients seen in teleconsultation between March and September 2020. Available parameters assessing disease status were collected in teleconsultation files. Clinician intervention was defned by treatment escalation and/or the need for a rapid face-to-face consultation or day hospitalization. Results: 143 RA patients were included (117 females, mean age of 58±16 years, mean disease duration of 14±11 years). The presence or absence of patient self-reported RA fares was mentioned in all medical files, followed by the presence and/or the number of tender joints (76%), the duration of morning stiffness (66%), the number of pain-related nocturnal awakenings (66%) and the CRP value (54%). Patient self-reported RA fares concerned 43/143 patients (30%). The presence of self-reported RA fares was associated with a more detailed evaluation of patient in teleconsultation: The presence (or number) of tender joints and swollen joints were more signifcantly reported in patients who presented a fare (39/43, 91% vs. 70/100, 70%, p=0.008 and 25/43, 58% vs. 23/100, 23%, p<0.001, respectively). Teleconsultation led to a clinician intervention in 22/143 patients (14%), representing 51% of patients with self-reported fares (22/43 patients). Therapeutic escalation was necessary in 13 patients: introduction or dose increase of cor-ticosteroids in 8 patients, introduction or dose increase of methotrexate in 4 patients and introduction of hydroxychloroquine in 1 patient. Face-to-face consultation or day hospitalization were organized for 10 patients. Active disease was confrmed during this next face-to-face visit in 9 patients, with DAS28 ranging from 3.35 to 5.62, leading to therapeutic modifcation. The 133 other patients were seen in face-to-face consultation 6±2 months after the teleconsultation. No DMARD modifcation was recorded during this next face-to-face consultation. The following variables were associated with clinician intervention during the tel-econsultation in univariate analysis: patient self-reported RA fares since the last visit (p<0.001), CRP >10 mg/mL (p=0.012) and a morning stiffness > 30 minutes (p<0.001). Multivariate analysis confrmed RA fares (Odds Ratio, OR: 15.6 95% CI 3.37-68.28) and CRP values >10 mg/L (OR: 3.32, 95% CI % 1.12-13.27) as the variables independently associated with clinician intervention. Conclusion: Our study identifed patient reported RA fares and increased CRP values as 2 red fags in teleconsultation, independently associated with therapeutic modifcation and/or the need for a rapid face-to-face consultation. These indicators may help clinician's decision making in teleconsultation.

INCREASED ANTIBODY RESPONSE after SARS-COV-2 MRNA-BASED VACCINATION in RITUXIMAB-TREATED PATIENTS with PREVIOUS COVID-19 INFECTION

Background: Rituximab (RTX) is associated with reduced humoral response to SARS-CoV-2 mRNA-based vaccine (1, 2). A recent study has shown that, despite their immunosuppression burden, kidney transplant recipients with previous exposure to SARS-CoV-2 showed a marked increase in antibody titer, even after a single dose of vaccine (3). Objectives: To describe the results of immunization after 1 to 3 doses of mRNA SARS-CoV-2 vaccine in RTX-treated patients with previous symptomatic COVID-19 infection. Methods: Observational prospective usual care study including consecutive patients with infammatory rheumatic diseases in maintenance therapy with RTX. All patients received a 1 to 3-dose regimen of mRNA-based COVID-19 vaccination (BNT162b2 Pfzer/BioNTech or mRNA-1273, Moderna). Serum IgG antibody levels against SARS-CoV-2 spike proteins were measured at the time of the new RTX infusion. The SARS-CoV-2 S1/S2 IgG immunoassay (DiaSorin) was used for the quantitative determination of antibodies to the receptor-binding domain of the viral spike (S) protein. Seropositivity was defned by anti-S antibodies >15 UA/mL. Results: We included 69 patients (60 females, mean age 60±13 years) on maintenance therapy with RTX including 13 with previous symptomatic COVID-19, all proven by RT-PCR (10 females, mean age 58±12 years) (Table 1). Sympto-maticCOVID-19 occurred between March 2020 and May 2021. The mean interval between the infection and vaccination was 8±3 months and the serological response was assessed after a mean of 74±58 days from the last dose of vaccination (3rd dose for 3 patients, 2nd dose for 6 patients and 1st dose for 4 patients). The 56 patients with no history of symptomatic COVID-19 infection all received 3 doses of vaccine and the serological response was assessed after a mean of 63±27 days from the 3rd dose of vaccination. The seropositivity rate was signifcantly higher in RTX-treated patients with previous symptomatic COVID-19 infection (11/13, 85% vs.15/56, 27%, p<0.001). Anti-S antibody titles were also markedly increased in patients with previous symptomatic COVID-19 infection (median 119 AU/mL, 95% CI 16-400 AU/mL vs. 3.80 AU/mL, 95% CI 3.80-4.81 AU/mL p<0.0001) (Figure 1). Antibody titles were not different according to the severity of previous COVID-19, the number of doses of vaccine, the underlying disease, and B-cell counts. Conclusion: RTX-treated patients with previous proven COVID-19 showed increased seropositivity and antibody titers after SARS-CoV-2 vaccination, even after a single-dose of vaccine. This response is strikingly different from that observed for SARS-CoV-2-naïve RTX treated patients who received 3 doses of SARS-CoV-2 mRNA-based vaccination. An 'antigen dose phenomenon' may account for these discrepancies. A potential clinical implication might be to increase antibody response with an additional dose of vaccine following an exposure to SARS-CoV-2 in RTX-treated patients with absent or insufficient postvaccination antibody response.

NINE PERCENT of PATIENTS PRESENT with MUSCULOSKELETAL SYMPTOMS after A SEVERE SARS-COV2 INFECTION: A DESCRIPTIVE ANALYSIS of the ASSISTANCE PUBLIQUE-HÔPITAUX de PARIS CLINICAL DATA WAREHOUSE

Background: the main and most severe manifestation of the SARS-CoV2 infection is pneumonia, but other organ-specifc symptoms have been described (myocarditis, encephalitis,.), and some sparse cases have reported musculo-skeletal (MSK) symptoms following such an infection. Objectives: to determine the prevalence of MSK symptoms appearing after a SARS-CoV2 infection. Methods: this was an observational cohort based on data available at the Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP) Clinical Data Warehouse (which includes data from patients admitted in the 39 APHP hospitals). Data collected included both ICD-10 codes in discharge summaries, and 'key-words' search on electronic medical records (EMR). To be included in the analysis, patients had to have a positive RT-PCR for SARS-CoV2 performed in APHP and be admitted in any APHP department between 1st March 2020 until 31st December 2020. Patients with past history of any MSK condition were excluded. MSK conditions were considered only if coded or reported in an EMR up to 90 days after the positive RT-PCR. Demographics and disease characteristics including treatment were compared in both groups (MSK yes/no) by T-test or ChiSquare test, accordingly. Results: Among the 55872 patients with a positive SARS-CoV2 RT-PCR performed in APHP, 17771 were admitted in APHP hospitals. Among them, 2170 had a previous history of MSK condition and were therefore excluded from this analysis. Among the remaining 15601 patients, 1370 (8.8%) presented with MSK symptoms. The most prevalent MSK symptoms were low back pain (32.9%), followed by joint pain (29.9%), radicular pain (20.2%) and joint effusion/arthritis (22.8%). Patients with MSK symptoms were older (67y vs. 64y, p<0.01), more frequently obese (29% vs. 25%, p=0.03), hypertensive (34% vs. 30%, p<0.01) and with diabetes (21% vs. 18%, p<0.01). There were no differences on gender nor on the ICU admission rate between groups (31% vs. 29%, NS);30-days mortality was signifcantly lower in the MSK+ group probably due to selection bias (i.e. only patients who survived could present with MSK symptoms up to 90 days later) (7.8% vs. 16.9%, p<0.01). Treatment for SARS-CoV2 was slightly different in both groups, with higher corticosteroids (40.7% vs. 29.0%, p<0.01), antivirals (21.5% vs. 15.3%, p<0.01) and immunosuppressive drugs (8.5% vs. 4.5%, p<0.01) prescription rates in the MSK+ group. Conclusion: MSK symptoms occurred in almost 9% of patients admitted to the hospital after a SARS-CoV2 infection, particularly in older and more comorbid patients. Further analysis evaluating the persistence of these symptoms are needed.

Évaluation des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en téléconsultation pendant la première vague de Covid-19

Introduction La pandémie de COVID-19 a catalysé l’émergence rapide de la télémédecine. Cet outil a été l’unique moyen de poursuivre l’activité de consultation pendant la première vague de la pandémie. Notre objectif a été de décrire sur quels paramètres les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) vus en téléconsultation ont été évalués, et d’identifier les éléments sur lesquels les rhumatologues se sont appuyés pour prendre leur décision. Patients et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique observationnelle. Nous avons inclus l’ensemble des patients atteints de PR, définie par le rhumatologue dans le « catalogue rhumatologique » du logiciel ORBIS, vus pour leur suivi entre mars et septembre 2020 en consultation téléphonique ou en téléconsultation réalisée à partir du système ORTIF. Les paramètres ayant permis l’évaluation du patient ont été recueillis dans le dossier médical. L’intervention du rhumatologue a été définie par une intensification thérapeutique et/ou une convocation pour une visite présentielle en consultation ou hospitalisation (de jour ou conventionnelle). Résultats 143 patients atteints de PR ont été inclus (117 femmes, 82 %) avec un âge moyen de 58±16 ans et une durée de la maladie de 14±11 ans. Les anti-CCP étaient positifs chez 104 patients (73 %), les facteurs rhumatoïdes chez 100 patients (70 %) et 75 patients présentaient des érosions (52 %). Sur le plan thérapeutique, 96 recevaient du méthotrexate (67 %), 67 une corticothérapie (47 %) et 69 un traitement biologique ou synthétique ciblé (48 %). La téléconsultation a eu lieu par téléphone pour 106 patients (74 %) et par visioconsultation pour 37 patients (26 %). La survenue de poussées de la maladie a été recherchée pour l’ensemble des patients et a été détectée chez 43 d’entre eux (30 %). Un seul patient avec poussée avait arrêté ses traitements par crainte de la pandémie. Les indices utilisés pour évaluer la PR ont été, par ordre décroissant : la présence et/ou le nombre d’articulations douloureuses (n=109, 76 %), la durée de la raideur matinale (n=95, 66 %), le nombre de réveils nocturnes (n=95, 66 %), la valeur de la CRP (n=77, 54 %), l’EVA globale évaluée par le patient (n=68, 48 %), la valeur de la vitesse de sédimentation (n=51, 36 %), la présence et/ou le nombre d’articulations gonflées (n=48, 33,5 %), le score DAS28 (VS ou CRP) (n=37, 26 %), l’EVA douleur (n=33, 23 %) et l’EVA Asthénie (n=24, 17 %). La téléconsultation a conduit à une intensification thérapeutique chez 13 patients (introduction ou augmentation de la corticothérapie chez 8 patients, introduction ou majoration du méthotrexate chez 4 patients et introduction de l’hydroxychloroquine chez 1 patient) et à une demande de visite présentielle pour 7 patients. Après analyse multivariée par régression logistique, la survenue d’une ou plusieurs poussées (Odds Ratio, OR : 15,6 ;IC95 % : 3,37–68,28) et une CRP>5mg/L (OR : 3,32, IC95 % : 1,12–13,27) étaient les seules variables indépendamment associées à une intervention du médecin. Conclusion La survenue de poussées, le nombre d’articulations douloureuses, la durée de la raideur matinale, le nombre de réveils nocturnes et la valeur de la CRP étaient les paramètres les plus fréquemment collectés au cours de la téléconsultation. La survenue d’une ou plusieurs poussées de PR et une valeur de CRP élevée ont été les éléments principaux ayant motivé une intervention du rhumatologue en téléconsultation. La validation de ces paramètres pour une utilisation en pratique courante de télémédecine est en cours dans une étude prospective.

Facteurs de risque de réponse insuffisante à la vaccination contre la COVID-19 chez les patients traités par rituximab

Introduction L’efficacité vaccinale anti-SARS-CoV-2 est réduite chez les patients traités par rituximab (RTX) [1]. L’objectif de ce travail a été d’identifier quels facteurs influencent la réponse humorale aux vaccins contre la COVID-19 chez les patients traités par RTX. Patients et méthodes Étude observationnelle prospective de soin courant incluant consécutivement des patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques et de maladies systémiques hospitalisés pour réalisation d’une nouvelle perfusion de RTX entre avril 2021 et juin 2021. L’ensemble des patients avaient reçu deux doses de vaccins anti-COVID-19. Une sérologie COVID-19 était systématiquement réalisée le jour de l’hospitalisation, permettant la détection et la quantification des anticorps dirigés contre les protéines virales Spike (anti-S, seuil>15UA/mL, LIAISON® SARS-CoV-2 S1/S2 IgG immunoassay, DiaSorin). Un dosage systématique des CD19 était également effectué le jour de la perfusion (Aquios, Beckman Coulter). Résultats Quarante-cinq patients (39 femmes) ont été inclus, avec un âge moyen de 63±11 ans et une durée moyenne d’évolution de la maladie de 19±9 ans. La majorité des patients avaient une polyarthrite rhumatoïde (PR, 34 patients, 76 %) ;5 avaient une sclérodermie systémique, 2 un lupus systémique, 2 une connectivite mixte et 2 un syndrome de Sjögren. La dose cumulée moyenne reçue de RTX était de 7±5,5g et 25/45 patients (56 %) avaient des CD19 indétectables (<18/mL) le jour de la nouvelle perfusion. Quarante-deux patients ont reçu 2 doses du vaccin BNT162b2 Pfizer/BioNTech et 3 patients 2 doses du vaccin AZD1222 AstraZeneca. La durée moyenne entre la dernière perfusion de RTX et la première dose de vaccin était de 141±119 jours. Parmi les 45 patients recrutés, seulement 16 avaient une sérologie positive (36 %). Une sérologie négative était associée à une absence de détection des CD19 (24/25 vs 5/20, p<0,001) et le taux d’anticorps anti-S était significativement diminué chez les patients avec des CD19 indétectables (7,61±15,10AU/mL vs 196,30±167,80UA/mL, p<0,001). Parmi les 20 patients avec des CD19 détectables, les taux de CD19 étaient significativement plus bas chez les 5 patients avec une sérologie négative comparé aux 15 patients avec une sérologie positive (48,80±21,32UA/mL vs 259,30±145,60UA/mL, p=0,005). Le taux de CD19 était corrélé au taux d’anticorps anti-S (r=0,86, p<0,001). Le temps entre la dernière perfusion de RTX et la première dose de vaccin influençait également la réponse vaccinale : 23 % de sérologie positive chez les patients vaccinés dans les 6 mois suivant la dernière perfusion de RTX versus 60 % chez les patients vaccinés au-delà du 6e mois (p=0,017). Une analyse multivariée incluant comme covariables l’âge, le sexe, un IMC>30, la maladie de fond, la dose cumulée de RTX, les CD19>18/mL, une durée entre la dernière perfusion de RTX et la vaccination>6 mois, le taux de gammaglobulines, un traitement associé par méthotrexate et corticoïdes a identifié les CD19>18/mL comme l’unique variable associée à une sérologie positive (odds ratio : 35,2, IC95 % : 3,59–344,20). Conclusion La déplétion lymphocytaire B est le principal facteur de réponse humorale à la vaccination anti-SARS-CoV-2 chez les patients traités par RTX. La surveillance des CD19 pourrait être intéressante afin d’identifier la meilleure période pour effectuer la vaccination.

Neuf pour cent des patients présentent des symptômes musculosquelettiques après une infection sévère par le SRAS-CoV2 : une analyse descriptive de l’entrepôt de données de santé de l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris

Introduction la manifestation principale et la plus sévère de l’infection par le SRAS-CoV2 est la pneumopathie, mais d’autres symptômes spécifiques à certains organes ont été décrits (myocardite, encéphalite, …), et quelques rares cas de symptômes musculosquelettiques (MSK) suite à une telle infection ont été rapportés. La manifestation principale et la plus sévère de l’infection par le SRAS-CoV2 est la pneumopathie, mais d’autres symptômes spécifiques à certains organes ont été décrits (myocardite, encéphalite, …), et quelques rares cas de symptômes musculosquelettiques (MSK) suite à une telle infection ont été rapportés. L’objectif de ce travail était de déterminer la prévalence des symptômes MSK apparaissant suite à une infection par le SRAS-CoV2. Patients et méthodes Cohorte observationnelle basée sur les données disponibles à l’Entrepôt de données de santé (EDS) de l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP) (qui comprend les données des patients admis dans les 39 hôpitaux de l’AP–HP). Les données recueillies comprenaient à la fois les codes CIM-10 dans les résumés de sortie et la recherche de « mots clés » dans les dossiers médicaux électroniques (DME). Pour être inclus dans l’analyse, les patients devaient avoir une RT-PCR positive pour le SRAS-CoV2 réalisée à l’AP–HP et être admis dans un service de l’APHP entre le 1er mars 2020 et le 31 décembre 2020. Les patients ayant des antécédents de maladies musculosquelettiques ont été exclus. Les affections du système musculosquelettique n’étaient prises en compte que si elles étaient codées ou signalées dans un DME jusqu’à 90jours après la RT-PCR positive. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie, y compris le traitement, ont été comparées dans les deux groupes (MSK oui/non) par le test t ou le test Chi2. Résultats Parmi les 55 872 patients dont la RT-PCR du SRAS-CoV2 était positive à l’APHP, 17 771 (31,8 %) ont été admis en hospitalisation. Parmi eux, 2170 (12,2 %) avaient des antécédents de troubles musculosquelettiques et ont donc été exclus de cette analyse. Parmi les 15601 patients restants, 1370 (8,8 %) présentaient des symptômes de maladies musculosquelettiques. Les symptômes MSK les plus fréquents étaient les lombalgies (32,9 %), suivies des douleurs articulaires (29,9 %), des douleurs radiculaires (20,2 %) et des épanchements articulaires/arthrites (22,8 %). Les patients présentant des symptômes MSK étaient plus âgés (67 ans contre 64 ans, p<0,01), plus fréquemment obèses (29 % contre 25 %, p=0,03), hypertendus (34 % contre 30 %, p<0,01) et diabétiques (21 % contre 18 %, p<0,01). Il n’y avait pas de différence entre les groupes en ce qui concerne le sexe et le taux d’admission en soins intensifs (31 % vs 29 %, NS) ;la mortalité à 30jours était significativement plus faible dans le groupe MSK+, probablement en raison d’un biais de sélection (c’est-à-dire que seuls les patients qui ont survécu pouvaient présenter des symptômes MSK jusqu’à 90jours plus tard) (7,8 % vs 16,9 %, p<0,01). Le traitement du SRAS-CoV2 était légèrement différent dans les deux groupes, avec des taux de prescription de corticostéroïdes (40,7 % contre 29,0 %, p<0,01), d’antiviraux (21,5 % contre 15,3 %, p<0,01) et d’immunosuppresseurs (8,5 % contre 4,5 %, p<0,01) plus élevés dans le groupe MSK+. Conclusion Des symptômes MSK sont apparus chez près de 9 % des patients admis à l’hôpital après une infection par le SRAS-CoV2, en particulier chez les patients plus âgés et plus comorbides. Des analyses supplémentaires évaluant la persistance de ces symptômes sont nécessaires.